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Il sistema immunitario nei suini: l'immunità cellulo-mediata

E' in principale meccanismo di difesa contro le infezioni intracellulari, come i virus...

L'immunità cellulo-mediata (CMI) viene considerato il principale meccanismo di protezione ed eliminazione degli agenti infettivi intracellulari, sopratutto nelle infezioni virali.

Con questo obiettivo, l'attivazione delle cellule effettrici innate, mediate dal TLR, genera una risposta Thelper1 (Th1) caratterizzata dall'attivazione dei linfociti T citotossici (CTL) e da una risposta infiammatoria.

L'immunità cellulo-mediata si scatena quando una cellula presentratrice di antigeni (APC) presenta un antigeno che è riconosciuto da un linfocita T specifico ed inizia l'attivazione e l'espansione clonale di Th1 e CTL specifici per l'antigene.

Quando l'immunità cellulo-mediata agisce nei confronti del virus, le cellule dendritiche mieloidi (mDc) agiscono come APCs, esprimendo il TLR3 producendo IL-12.

Lo stabilire di una risposta Th1 richiede l'attivazione delle cellule dendritiche in risposta al danno cellulare e l'attivazione delle cellule infiammatorie/innate con secrezione di interferone di tipo 1 (nei confronti di virus), IL-1, TNFα, IL-8 e IL-6. La stimolazione concomitante degli stessi TLRs (TLR3 e TLR 7 durante l'infezione virale), espressa sia come cellule NK come nelle DC, hanno un ruolo chiave nell'attivazione reciproca e nella produzione di questo standard delle citochine.

Questo rappresenta un punto di connessione fondamentale tra l'immunità innata e quella acquisita, capacitando le cellule dendritiche per indirizzare la risposta verso il Th1.

L'immunità Th1 attiva alcuni meccanismi effettori dell'immunità innata nei confronti degli antigeni diana in un modo più efficace. Attraverso la secrezione di citochine (principalmente IFNγ), scatena la morte delle cellule infette da parte dei macrofagi e delle NK, mentre gli anticorpi specifici attivano la via classica del complemento e/o attivano reazioni ADCC (Citotossicità Cellulo Dipendente degli Anticorpi) e fagocitosi. Nello specifico, la risposta cellulare effettrice nei confronti dei microrganismi intracellulari (virus, batteri intracellulari e protozoi) si basa sulla morte ed eliminazione delle cellule infette ed in ultimo caso, viene portata a termine da:

  1. Linfociti T citotossici specifici (CTL) che uccidono, tramite apoptosi, le cellule infette, promovendo l'eliminazione del virus nella risposta primaria, determinando una memoria specifica che permette l'eliminazione dell'infezione. L'azione dei CTLs induce l'apoptosi della cellula diana quando secerne "proteine perforine" che creano porosità nella membrana cellulare e permettono l'entrata di granzime, che inducono la morte cellulare programmata, così come l'espressione del legante Fas, che aderisce alle molecole Fas di superficie delle cellule diana inducendo segnali di morte.
  2. Le cellule NK uccidono le cellule infette dai virus sia in modo diretto o mediante l'adesione agli anticorpi (reazioni ADCC). La sua attività viene inibita dall'unione delle molecole MHC I ad elevato peso molecolare alle cellule sane, mentre sono citotossiche per cellule che hanno espressione ridotta o nulla di MHC I (un meccanismo attraverso il quale i virus cercano di evitare l'azione dei CTLs).
  3. I macrofagi infiammatori attivati dal IFN-γ riconoscono e fagocitano le cellule apoptotiche dopo l'azione citotossica dei CTL e dei NK; possono anche produrre TNFα inducendo apoptosi.

Inoltre, il cambio di isotipo delle IgG delle cellule B (specialmente IgG2a) è stimolato dal IFN-γ, la citochina Th1 prototipica. Di fatto, durante la CMI si scatena una risposta effettrice mediata da anticorpi contro le cellule infette e si basa anche nella lotta contro batteri/virus intracellulari:

  1. Anticorpi neutralizzanti per i patogeni.
  2. Anticorpi di fissazione del complemento per l'opsonizzazione e fagocitosi del patogeno.
  3. Anticorpi che attivano il complesso di attacco alla membrana a partire dal complemento, causando virolisi per citotossicità delle cellule infette.
  4. Anticorpi che mediano le reazioni ADCC contro le cellule infette.

La fagocitosi del complesso immunitario (antigeno-anticorpo) è causata dai fagociti infiammatori; all'inizio è causata dai neutrofili e successivamente dai monociti/macrofagi reclutati dalle chemochine (IL-8, MCP1).

Nonostante gli anticorpi possano neutralizzare i virioni in fase extra-cellulare ed uccidere cellule infette, l'immunità cellulo-mediata gioca un ruolo importantissimo nel controllo delle infezioni virali e il suo principale meccanismo è la citotossicità mediata dai linfociti T.

Riassumendo, l'attivazione di una risposta CMI richiede un'immunità innata, con un'attivazione cellulare innata precoce, mediata dal riconoscimento del segnale di "pericolo" dato dai sensori innati (TLRs, complemento, proteine di fase acuta) ed una produzione ottimale di IFN α / β y IL-1, TNFα, IL-8 e IL-6.

Per cui, i meccanismi basilari che legano l'immunità innata a quella acquisita sono:

  1. La cooperazione tra NK-DCs-macrofagi con attivazione reciproca e produzione di IFN-γ, IL-12 e IL-15.
  2. Maturazione/attivazione di mDC agendo come APC.
  3. I IL-12 e IFN-γ prodotti da cellule dell'immunità innata stimolano la risposta Th1 che sostiene la risposta cellulo mediata.
  4. I Th1 CD4+ attivati dalla secrezione di IFN-γ e IL-2, stimolano le funzioni effettive dei NK e macrofagi, assieme alla successiva citotossicità specifica dei linfociti T (CTLs) che complementano l'eliminazione virale e generano la memoria citotossica.

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