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Un diverso approccio nella vaccinazione contro l'Influenza suina

La vaccinazione primaria, con un richiamo eterologo, potrebbe offrire una protezione più ampia rispetto ad un vaccino polivalente omologo.

I vaccini contro l'influenza suina assomigliano ai vaccini per l'Influenza dell'uomo..ma non è proprio così.

I vaccini che oggi sono in commercio per la protezione contro il virus dell'Influenza Suina (SIV - Swine Influenza Virus) sono, tradizionalmente, inattivati ( o morti) e vengono somministrati per via iniettabile intramuscolare (IM). Questi vaccini proteggono grazie all'induzione di produzione di anticorpi nei confronti della principale proteina virale di superficie, l'emoagglutinina (HA). Il punto di debolezza di questi anticorpi neutralizzanti è che i target sono le porzioni più variabili dell'HA. Questo è il motivo per il quale i ceppi dei vaccini per l'uomo vengono aggiornati ad ogni anno: per coincidere con i ceppi circolanti (Dormitzer et al, 2011).

I vaccini nei confronti del SIV hanno similitudini con i vaccini inattivati per l'uomo, ma hanno anche differenze sostanziali. Mentre i vaccini per l'uomo normalmente contengono antigeni purificati della superficie del virus, senza adiuvanti, la maggior parte dei vaccini nei confronti del SIV sono preparazioni di virus intero con adiuvanti a base di olio. Nel caso dei vaccini nei confronti del SI, a differenza da quelli umani, la dosi antigenica ed i ceppi vaccinali non sono standardizzati (Van Reeth and Ma, 2013). In funzione delle differenze antigeniche e genetiche tra i vari SIV europei e nordamericani, i vaccini di ogni regione geografica vengono prodotti localmente e contengono ceppi completamenti diversi. Il vaccino più ampiamente utilizzato nel mercato europeo è trivalente e contiene H1N1 tipo aviare, H1N2 tipo umano ed un SIV H3N2 degli anni 2000, in combinazione con un adiuvante a base di carbopol (carbomer adjuvant). Non raramente, si usa anche un vaccino bivalente con un adiuvante oleoso. Si basa su un ceppo H1N1 suino di tipo aviare ed un H3N2 umano isolato oltre 35 anni fa. Vaccini similari sono presenti negli USA e contengono ceppi rappresentativi di più di 3 linee distinte di SIV H1 ed uno o due linee di H3N2. Recentemente, è stato messo in commercio, in entrambi i continenti, un vaccino monovalente basato su un virus pandemico H1N1 del 2009.

La complessità della selezione dei ceppi per produrre un vaccino per il SIV

Il SIV ha subito molti più cambiamenti durante l'ultima decade che mai, e l'assenza di cambiamenti nei ceppi vaccinali per SIV e nei protocolli sono diventati un problema importante. Nonostante che ipoteticamente tutti i SIV abbiano avuto un'evoluzione delle HA a partire dai virus che, in un certo momento, circolavano nella popolazione umana, l'epidemiologia dell'Influenza è molto più complessa nei suini rispetto all'uomo (Lewis et al, 2016). Le molteplici introduzioni del virus influenzale dell'uomo nei suini, in vari paesi, assieme al fatto che i suini non "viaggiano" come gli uomini per il mondo, ha contribuito ad un'enorme diversità genetica ed antigenica del SIV. Questo viene illustrato nella figura 1 per il subtipo H3N2.

Figura 1. Evoluzione dei virus Influenza H3N2 nell'uomo e nei suini. Le varie tonalità di verde indicano differenze antigeniche del H3 HA; i ceppi virali sono indicati con la posizione (abbreviata) e l'anno di isolamento. I virus dell'uomo furono introdotti nella popolazione suina all'inizio degli anni 70 in Europa e a metà degli anni 90 e nel 2010 nel Nord America.  Questo ha portato alla situazione attuale di 3 clusters distinti di SIV H3N2 (vedere le finestre del testo), uno in Europa e 2 nel Nord-America. I clusters nordamericani del tutto occasionalmente, saltano di ritorno, verso la popolazione umana e vengono quindi chiamati "varianti".
Figura 1. Evoluzione dei virus Influenza H3N2 nell'uomo e nei suini. Le varie tonalità di verde indicano differenze antigeniche del H3 HA; i ceppi virali sono indicati con la posizione (abbreviata) e l'anno di isolamento. I virus dell'uomo furono introdotti nella popolazione suina all'inizio degli anni 70 in Europa e a metà degli anni 90 e nel 2010 nel Nord America.  Questo ha portato alla situazione attuale di 3 clusters distinti di SIV H3N2 (vedere le finestre del testo), uno in Europa e 2 nel Nord-America. I clusters nordamericani del tutto occasionalmente, saltano di ritorno, verso la popolazione umana e vengono quindi chiamati "varianti".

I subtipi H1N1 e H1N2 del SIV, tuttavia, sono più diversi. Ci sono 3 linee di H1 che circolano simultaneamente in molti paesi europei: tipo aviare, tipo umano e l'H1 pandemico del 2009. La sequenza di aminoacidi delle loro HA differisce fino ad un 20-25% ed esiste una minima reattività crociata sierologica tra loro. Inoltre, le linee e clusters (sub-classifica dentro una linea) prevalenti, differiscono nelle varie regioni europee e tuttavia ci sono altri clusters che circolano nel NordAmerica ed in Asia.

E' importante sottolineare che a differenza dei vaccini dell'Influenza umana, molti vaccini commerciali per l'Influenza Suina mostrano protezione relativamente ampia nei confronti delle varianti provenienti dall'interno delle linee H1 o H3. Questo può essere spiegato per la presenza degli adiuvanti in questi vaccini, il che aumenta l'intensità (quantità) e la reazione crociata della risposta anticorpale. La sfida, da un altro lato, è: come proteggere i suini nei confronti dei molteplici virus H1 e H3 di vari linee e clusters che co-circolano. Questo richiederebbe vaccini polivalenti che contenessero almeno 5 ceppi di H1 e H3 di virus diversi dell'Influenza. I ceppi appropriati non solo sarebbero diversi nei vari continenti e regioni, ma addirittura richiederebbero aggiornamenti costanti. Questi vaccini influenzali polivalenti sono, sia tecnicamente, sia economicamente, difficili da avere. Sarebbe preferibile sviluppare vaccini che potessero offrire una protezione più amplia, e crociata nei confronti delle varie linee e clusters.

La vaccinazione primaria ed il richiamo eterologo potrebbe offrire una protezione più ampia rispetto ad un vaccino polivalente omologo

I ricercatori che lavorano con l'Influenza stanno trattando di stimolare la risposta anticorpale nei confronti di porzioni di HA che sono meno variabili tra i ceppi. Gli epitopi di queste porzioni sono stati ignorati dai vaccini tradizionali e dalle strategie vaccinali perché sono "sub-dominanti". Un approccio che sembra promettente è quello di scegliere 2 vaccini antigenicamente molto diversi all'interno del sub-tipo H1 o H3 per la vaccinazione primaria e di rinforzo. Proprio perché questi ceppi mostrano pochissima coincidenza con gli epitopi immuno-dominanti più variabili, le cellule produttrici di anticorpi si dirigeranno verso epitopi sub-dominanti... Il nostro gruppo di ricerca dell'Università di Ghent ha dimostrato il potenziale di questa strategia di "vaccinazione primaria e di rinforzo eterologa" in uno studio con suini con vaccini sperimentali inattivati nei confronti del H3N2. Fu iniettato un ceppo europeo H3N2 a suini non esposti al virus influenzale e dopo 4 settimane, furono iniettati con un ceppo H3N2 nordamericano, o viceversa, come da figura 2.

Figura 2. Effetto dei protocolli vaccinali tradizionali e della "vaccinazione di richiamo eterologa" sull'ampiezza della risposta anticorpale per H3N2. Le bandiere indicano i ceppi europei ed americani del SIV H3N2. Il siero raccolto al giorno 14 dopo il richiamo fu analizzato nei confronti di 15 virus antigenicamente diversi, inclusi quelli vaccinali. I numeri rappresentano il numero di virus nei confronti dei quali i titoli di anticorpi HI furono ≥ 40.
Figura 2. Effetto dei protocolli vaccinali tradizionali e della "vaccinazione di richiamo eterologa" sull'ampiezza della risposta anticorpale per H3N2. Le bandiere indicano i ceppi europei ed americani del SIV H3N2. Il siero raccolto al giorno 14 dopo il richiamo fu analizzato nei confronti di 15 virus antigenicamente diversi, inclusi quelli vaccinali. I numeri rappresentano il numero di virus nei confronti dei quali i titoli di anticorpi HI furono ≥ 40.

Gli anticorpi risultanti avevano una reazione crociata con quasi l'80% di un panel con 15 ceppi diversi di H3N2 di origine umana e suina, in comparazione con il valore inferiore al 40% ottenuto dal gruppo controllo "prima vaccinazione - richiamo" omologo (Van Reeth et al, 2017). Furono identificati solamente anticorpi per entrambi i ceppi vaccinali dopo la prima vaccinazione - richiamo eterologo, oppure dopo 2 iniezioni di un vaccino bivalente che combinava entrambi i ceppi, ma il livello della reazione crociata fu molto maggiore nel primo gruppo. Usando vaccini diversi per la vaccinazione primaria e per il richiamo, non solo sembra essere più immunogeno rispetto a qualsiasi dei vaccini esistenti per l'Influenza, ma potrebbe anche ridurre la quantità totale di vaccinazioni necessarie.

E' importante mettere in evidenza che non funzionerà bene qualsiasi tipo di combinazione di ceppi antigenicamente distinti di H3N2 o H1N1. Inoltre, l'ordine di somministrazione dei ceppi vaccinali sembra aver un effetto notevole sulla risposta anticorpale. Oggi stiamo cercando di comprendere scientificamente queste osservazioni e di migliorare ancor di più il protocollo di prima vaccinazione - richiamo con H3N2 così come per H1N1 e H1N2.

Dalle prove sperimentali...all'uso in campo

Per sfortuna, tuttavia, non si è potuto studiare gli effetti di realizzare una vaccinazione primaria ed il richiamo con differenti vaccini commerciali nei confronti dell'Influenza, per cui non ci è possibile per ora consigliare un protocollo di vaccinazione primaria - richiamo in condizioni di campo. Questo approccio "alternativo" richiede una mentalità aperta da parte di chi programma le vaccinazioni. E' anche improbabile che un unico protocollo : vaccinazione primaria + richiamo sia adeguato per tutti tipi di suini e di tutte le età. Siamo però convinti che alcuni di questi protocolli possa migliorare il risultato delle problematiche reali della vaccinazione efficace nei confronti del SIV. La vaccinazione dei suinetti con ceppi diversi rispetto ai ceppi di campo e diversi da quelli utilizzati per vaccinare le scrofe, possono, ad un certo punto, evitare l'effetto degli anticorpi materni; non solo è probabile che la vaccinazione ripetuta delle scrofe, alternando i ceppi, sia più immunogena rispetto all'utilizzo di uno stesso ceppo somministrato ripetutamente. Idealmente, dobbiamo avere presente anche l'immunità attiva pre-esistente per definire i protocolli vaccinali. Di fatto, sia le scrofe, sia le scrofette, normalmente, sono già infettate precedentemente con uno o più ceppi di SIV. Si è dimostrato che questa immunità precedente migliora, e in alcuni casi, amplifica la risposta anticorpale di un vaccino inattivato, sopratutto se il ceppo vaccinale è diverso da quello con cui gli animali furono infettati in precedenza.

La politica di aggiornare regolarmente i ceppi contenuti nei vaccini influenzali non solo è poco pratica, ma ha molte limitazioni. Non dobbiamo dimenticare che il successo della vaccinazione dipenderà da molti fattori, oltre all'omologia tra ceppo vaccinale e di campo, lo storico degli episodi influenzali in allevamento, l'adiuvante, la dose antigenica del vaccino (Van Reeth and Ma, 2013)... Questi altri fattori sono probabilmente più importanti nei suini che nell'uomo.

Ringraziamenti

La ricerca sull'Influenza nei laboratori degli Autori poggia del supporto del Fondo di Ricerca Speciale dell'Università di Ghent, del Servizio Pubblico, del Ministero della Sicurezza Alimentare e dell'Ambiente del Belgio e della Commissione Europea.

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