Stabilità delle diverse molecole nelle medicazioni in acqua di bevanda

I prodotti commerciali per medicare l'acqua di bevanda devono soddisfare condizioni di qualità, sicurezza ed efficacia per tutta la loro vita utile, sia in condizioni di stoccaggio che durante l'uso, dove la stabilità è fondamentale. I test di stabilità giocano un ruolo fondamentale per lo sviluppo finale di un prodotto. Questi test vengono eseguiti secondo gli standard di qualità dell' EMEA (European Medicines Agency) e CVMP (Committee for Medicinal Products for Veterinary Use) basati sulla simulazione di condizioni di allevamento reali.

Il prodotto commerciale è costituito da una combinazione di principio/i attivo/i ed eccipiente/i.

• Il principio attivo è il composto con attività terapeutica
• L'eccipiente è l'aggregato/i che trasformerà il/i principio/i attivo/i in una combinazione idonea alla somministrazione.

La loro stabilità dipenderà innanzitutto dalla compatibilità eccipiente-principio attivo: gli eccipienti e alcune impurità presenti possono destabilizzare i farmaci. La degradazione provoca instabilità, porta alla perdita di potenza del farmaco, cambiamenti indesiderati nelle prestazioni (dissoluzione, biodisponibilità, ecc...) ed i prodotti di degradazione possono causare tossicità.

Allo stato "solido" si verificano reazioni chimiche dovute al basso rapporto principio attivo/eccipiente, ai cambiamenti delle particelle (forma, dimensione, impurità e difetti) e all'effetto dell'ambiente (Tª, HR, luce e ossigeno). In “soluzione” la temperatura, il pH, il rapporto solvente/diluente, la luce, l'ossigeno ed i co-soluti (sali tampone, agenti antiossidanti, agenti chelanti, ecc...) sono responsabili della degradazione.

Tabella 1. Esempi di degradazione. Fonte: Crowley e Martini, 2001.

La stabilità dei diversi prodotti viene verificata applicando vari test di stabilità.

1. Stabilità testata del prodotto commerciale:

L'obiettivo dei "test di stabilità" è valutare la qualità delle sostanze aggiunte che compongono il prodotto commerciale e raccomandare le condizioni di stoccaggio e utilizzo.

Un preparato è considerato stabile se la sostanza attiva mantiene la propria potenza specificata dalla data di produzione fino alla somministrazione finale all'animale.

Lo "stress test" aiuta a determinare la stabilità intrinseca della molecola individuando i prodotti di degradazione attraverso procedure analitiche. Si parla di “test di stabilità a lungo termine” per monitorare le caratteristiche fisiche, chimiche e microbiologiche durante il periodo di vita utile del prodotto nella stessa confezione che si propone di immettere sul mercato e di “test di stabilità accelerata” finalizzati al raggiungimento dell'aumento del tasso di degradazione chimica o fisica di un prodotto in condizioni estreme o esagerate della sua confezione originale.

Sono stati sviluppati sistemi di laboratorio per studi di degradazione di prodotti farmaceutici che simulano diverse condizioni di campo.

2. Prove di stabilità allo stoccaggio ed al trasporto:

L'obiettivo è identificare le condizioni ambientali che danno stabilità al prodotto dalla produzione alla somministrazione all'animale, tenendo conto della data di scadenza in base a: analisi, temperatura di conservazione consigliata, esposizione a fattori ambientali (temperature estreme, luce, umidità, ecc. . .) ed altre restrizioni speciali che devono essere riportate sull'etichetta.

3. Prove di stabilità a confezione chiusa del prodotto:

L'obiettivo è mantenere il prodotto commerciale con una bassa % di impurità e con le sue caratteristiche fisico-chimiche e microbiologiche costanti. L'imballaggio deve proteggere il prodotto per evitare reazioni avverse dovute a fattori esterni.

4. Test di stabilità del prodotto in uso:

L'obiettivo è verificare per quanto tempo il prodotto rimane stabile una volta aperta la confezione.

5. Prove di stabilità nell'acqua di bevanda

Le diverse qualità di acqua che si possono trovare negli allevamenti rendono questo tipo di test davvero importante. Nell'acqua possono verificarsi variazioni fisico-chimiche, microbiologiche e di pH. La stabilità e la solubilità del prodotto devono essere verificate in ogni tipo di acqua e temperatura, simulando situazioni reali (vedi articolo 1). Campioni di acqua medicata vengono analizzati a diversi intervalli di tempo, controllando la concentrazione del principio attivo in acqua dura (pH 8-9) e dolce (pH 5-7), ed a diverse temperature. È necessario specificare la solubilità massima del prodotto quando la concentrazione è parecchie volte superiore a quella utilizzata in campo. La torbidità come riduzione della trasparenza dovuta alla presenza di particelle sospese sarà misurata ed espressa in unità NTU (Nephelometric Turbidity Units). La frazione insolubile può essere misurata mediante filtrazione della soluzione, essiccamento e peso finale del residuo. Va inoltre verificato che la presenza di cloro nell'acqua non comporti fenomeni che agiscano negativamente sulla stabilità della molecola.

6. Prove di stabilità con biofilm

I biofilm sono comunità complesse di microrganismi resistenti agli antibiotici, ricoperti da un polimero extracellulare che li aiuta a trattenere l'alimento ed a proteggersi dagli agenti tossici. La presenza di biofilm nelle tubature dell'acqua è frequente, a causa della scarsa applicazione dei metodi di sanificazione e può compromettere la stabilità dei farmaci. Il test di stabilità può essere effettuato mediante un antibiogramma di questi microrganismi unitamente ad un campione del prodotto da utilizzare e osservando il risultato: se c'è una crescita microbica massiccia non c'è inibizione, mentre se viene interessata la sua stabilità sarà compromessa.

7. Prove di stabilità in massimo stoccaggio di acqua medicata:

La conservazione prolungata può influire sulla qualità del farmaco (appetibilità e contaminazione). Questo periodo dovrebbe corrispondere al tempo massimo durante il quale il concentrato rimane efficace e sicuro (data di scadenza). I fattori associati a prodotti che non sono stabili in acqua si traducono in scarsa biodisponibilità, incapacità di ottimizzare i componenti attivi in ​​base all'efficacia e alla sicurezza, mancanza di risposta proporzionale alla dose, dosaggi non ottimali e precipitazione incontrollabile dopo la somministrazione, tra gli altri. Dovrebbero essere prese in considerazione anche le interazioni tra i prodotti disciolti in acqua. Il grafico mostra come cambia il pH dell'acqua quando si mescola il florfenicolo con altre sostanze.