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Cercando una soluzione per lo Streptococcus suis

Perché non si riesce a fare un vaccino commerciale efficace per lo Streptococcus suis?...

Lunedì 12 Agosto 2019 (12 giorni fa)
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E' da tanto tempo che veterinari, allevatori e ricercatori di tutto il mondo lottano contro lo Streptococcus suis. Lo S. suis causa una malattia importante, responsabile per casi di meningite, setticemia ed altre patologie invasive, sopratutto nei suinetti dopo lo svezzamento. La composizione genetica dello S. suis differisce nel mondo, complicando la sua diagnosi ed epidemiologia, inoltre è una zoonosi emergente tra gli addetti che lavorano in suinicoltura (malattia del lavoro). In alcune regioni, sopratutto in certi paesi asiatici, è causa frequente di episodi nell'uomo quando sono esposti a suini malati o prodotti di suini contaminati. Oggi, l'uso di antibiotici viene limitato globalmente, il che significa che gli allevatori dovranno cercare metodi di prevenzione e non un uso metafilattico o profilattico di antibiotici. Allora...perché non ci sono vaccini contro lo Streptococcus suis? (Segura M., 2015).

Streptococcus suis: di cosa di tratta?

Lo Streptococcus suis è un batterio presente in modo naturale nel tratto respiratorio superiore dei suini, ma è anche presente nel tratto digerente e genitale. Fino al 100% dei suini in un allevamento, possono essere portatori, ossia, hanno le colonie di batteri, ma non mostrano sintomi clinici. I suini portatori possono però trasmettere la malattia ad altri animali (Gottschalk M, Segura M., 2019).

Figura 1. Principali tipi di di sequenza (STs) del sierotipo 2 di Streptococcus suis determinati con la Tipizzazione multilocus delle sequenze (MLST). I ceppi ST1 sierotipo 2 si associano principalmente alla malattia tanto nei suini (dove ci sono dati disponibili) che nell'uomo in Europa, Asia, Africa e America del Sud (Argentina). ST7, una variante del locus unico di ST1, è endemica nella Cina continentale. La situazione è differente in America del Nord, dove sono stati descritti pochi casi clinici di ST1 nei suini e solo 1 nell'uomo. Di fatto, i ceppi nord-americani del sierotipo 2 appartengono principalmente al ST25 (uomo e suini) ed a ST28 (solo suini). L'ultimo ST anch'esso è associato a casi clinici nei suini nella Cina continentale, Australia, Giappone e Thailandia. Curiosamente, Giappone e Thailandia sono gli unici paesi che anch'essi stanno descrivendo casi nell'uomo di di ST28. Inoltre in America del Nord, sono stati descritti casi nell'uomo da ST25 in Australia e Thailandia. Infine, ST20 ha prevalenza solo in Europa (specialmente in Olanda). In questo grafico, i numeri (1, 20, 25, 28, 104) dei diversi ospiti indicano diversi STs (p.e.: ST1, ST20, ST25, ST28, ST104) ed ogni ST è stato disegnato con un colore diverso. La figura è stata modificata a partire da: Segura M, Fittipaldi N, Calzas C, Gottschalk M. Critical Streptococcus suis virulence factors: Are they all really critical? Trends Microbiol. 2017; 25(7):585-599. doi: 10.1016/j.tim.2017.02.005, with copyright permission.
Figura 1. Principali tipi di di sequenza (STs) del sierotipo 2 di Streptococcus suis determinati con la Tipizzazione multilocus delle sequenze (MLST). I ceppi ST1 sierotipo 2 si associano principalmente alla malattia tanto nei suini (dove ci sono dati disponibili) che nell'uomo in Europa, Asia, Africa e America del Sud (Argentina). ST7, una variante del locus unico di ST1, è endemica nella Cina continentale. La situazione è differente in America del Nord, dove sono stati descritti pochi casi clinici di ST1 nei suini e solo 1 nell'uomo. Di fatto, i ceppi nord-americani del sierotipo 2 appartengono principalmente al ST25 (uomo e suini) ed a ST28 (solo suini). L'ultimo ST anch'esso è associato a casi clinici nei suini nella Cina continentale, Australia, Giappone e Thailandia. Curiosamente, Giappone e Thailandia sono gli unici paesi che anch'essi stanno descrivendo casi nell'uomo di di ST28. Inoltre in America del Nord, sono stati descritti casi nell'uomo da ST25 in Australia e Thailandia. Infine, ST20 ha prevalenza solo in Europa (specialmente in Olanda). In questo grafico, i numeri (1, 20, 25, 28, 104) dei diversi ospiti indicano diversi STs (p.e.: ST1, ST20, ST25, ST28, ST104) ed ogni ST è stato disegnato con un colore diverso. La figura è stata modificata a partire da: Segura M, Fittipaldi N, Calzas C, Gottschalk M. Critical Streptococcus suis virulence factors: Are they all really critical? Trends Microbiol. 2017; 25(7):585-599. doi: 10.1016/j.tim.2017.02.005, with copyright permission.

Lo S. suis esiste in tutti i continenti e varia con le regioni (figura 1). Il batterio si classificava originariamente in 35 sierotipi definiti in base agli zuccheri presenti nella "capsula" che circonda la superficie batterica (si sta dibattendo se alcuni di questi sierotipi appartengono o no allo S. suis). Tuttavia, i principali sierotipi ottenuti nei casi clinici nei suini sono il 2 (livello mondiale), 9 (certi paesi europei) e 3, 1/2 e 7 (principalmente nell'America del Nord; e sierotipo 3 in Asia). Lo S. suis si classifica anche in base ai "tipi di sequenza", ossia le catene di DNA del batterio (Goyette Desjardins, et al. 2014). Ogni sierotipo di S. suis contiene, pertanto, moltissimi tipi di sequenza (figura 1). Tutta questa diversità significa che le infezioni da S. suis hanno a livello individuale, caratteristiche uniche in termini di sierotipo, tipo di sequenza, potenziale zoonotico e sintomatologia clinica. Tutta questa variabilità aiuta a spiegare perché è così difficile creare un vaccino "universale" che protegga contro tutti i tipi di infezioni da S. suis nei suini (Goyette Desjardins, et al. 2014).

Tipi di vaccini

Ci sono molte tipologie di vaccini: tutti hanno vantaggi e svantaggi. I suini possono essere protetti se iniettati con un componente del batterio (subunità), con un batterio vivo attenuato o con un batterio morto (inattivato). I vaccini sperimentali di subunità contro lo S. suis sembrano promettenti, ma richiedono adiuvanti potenti (soluzioni per amplificare la risposta del sistema immunitario). Inoltre, per il fatto che lo S. suis è tanto diverso, trovare un componente specifico comune a tutti i tipi (per esempio, una proteina) in grado di proteggere contro tutti i ceppi, rimane ancora una sfida. La combinazione di differenti proteine di S. suis (antigeni) in un vaccino a subunità, probabilmente sarebbe l'opzione migliore per raggiungere una protezione di tipo "universale" ed efficace. Da un altro lato, nonostante i vaccini vivi attenuati potrebbero offrire un vantaggio tradotto in una unica somministrazione e senza adiuvanti, rappresentano un rischio per la salute pubblica dato che si tratta di una zoonosi ed il ceppo iniettato potrebbe recuperare virulenza. Il secondo svantaggio dei vaccini attenuati nei confronti dello S. suis è che i suini infettati, in modo del tutto naturale o sperimentale, producono bassi livelli anticorpali, per cui diventa difficile immaginarsi che un ceppo attenuato (che può facilmente essere diffuso dall'ospite) possa essere in grado di indurre una risposta protettiva quando lo stesso ceppo, senza attenuazione, non è grado di farlo. Di fatto, questo spiega perché si utilizzano protocolli di multipli interventi nella maggior parti degli studi fatti con i vaccini vivi attenuati (Segura M., 2015).

L'ultimo tipo di vaccino normalmente valutato per la prevenzione dello S. suis è quello basato su batteri morti (inattivati) o “batterine”, che riducono il rischio per la salute pubblica, ma anche la capacità di stimolare il sistema immunitario, fornendo risultati controversi (Segura M., 2015). Oggi, le batterine stabulogene rappresentano un'unica opzione disponibile in campo. Questi vaccini sono batterine preparate specificatamente per ogni allevamento, realizzate a partire da campioni dei suini dell'allevamento stesso. In questo modo, anche con una grande variabilità delle infezioni da S. suis secondo la regione, i suini vaccinati sono protetti contro lo stesso (gli stessi) ceppo (ceppi ) presenti che causano i sintomi clinici nell'allevamento. Tuttavia, la diagnosi dello S. suis come causa primaria della malattia, può complicare la scelta del ceppo o ceppi da utilizzare per realizzare il vaccino stabulogeno. Detto questo, sono necessarie ulteriori ricerche di ogni tipologia possibile di vaccini, prima di concludere quale sia la soluzione definitiva. Fino al 2019, la grande maggioranza delle pubblicazioni scientifiche sull'immunizzazione contro lo S. suis hanno preso in considerazione i vaccini a subunità, seguiti da batterine ed infine i vaccini vivi attenuati (figura 2).

Figura 2. Numero di indagini su tipo di vaccino contro Streptococcus nel 1990 (utilizzando le informazioni di Segura M., 2015 e la base dei dati di PubMed). In alcune pubblicazioni le batterine non erano la principale tipologia di vaccino studiato o furono usate come controllo. 2 *: Solamente 2 studi di campo pubblicati usavano batterine stabulogene preparate da laboratori autorizzati.
Figura 2. Numero di indagini su tipo di vaccino contro Streptococcus nel 1990 (utilizzando le informazioni di Segura M., 2015 e la base dei dati di PubMed). In alcune pubblicazioni le batterine non erano la principale tipologia di vaccino studiato o furono usate come controllo. 2 *: Solamente 2 studi di campo pubblicati usavano batterine stabulogene preparate da laboratori autorizzati.

Le sfide per lo sviluppo dei vaccini contro lo S. suis

Oggi non esiste una unanimità di come valutare l'efficacia vaccinale, per cui è difficile confrontare i risultati di formulazioni diverse. Non solo ci sono differenze tra gli studi per quanto riguarda il vaccino, i richiami e i suini da immunizzare (scrofe o suinetti)... ma anche di como determinare se, dopo tutto questo, il vaccino protegge gli animali!! E' importante classificare gli anticorpi per i loro isotipi (o subclassi di anticorpi) per poter predire il tipo di risposta immunitaria risultante dall'immunizzazione: la risposta ideale sarebbe la distruzione batterica da parte degli anticorpi. Nel caso dello S. suis, questo effetto può essere misurato mediante un test battericida (Killing assay) che assicuri che gli anticorpi prodotti dal vaccino siano funzionali. La funzionalità dipende dall'anticorpo prodotto: non tutti sono in grado di indurre l'eliminazione dello S. suis. Purtroppo ad oggi, non esiste nessun protocollo sperimentale standardizzato per valutare l'efficacia dei vaccini nei confronti dello S. suis (p.e.: modello animale, infezione sperimentale, test battericidi...), cosa che contribuisce ancor di più alla confusione circa l'interpretazione dei risultati di questi vaccini (Segura M., 2015). Per esempio, dei 17 studi sui vaccini per lo S. suis pubblicati tra il 2015 e 2019, la maggior parte analizza la presenza di anticorpi e la mortalità degli animali di laboratorio. Meno della metà degli studi di cui sopra, hanno fatto test battericidi (e, tra quelli che hanno fatto, la metodologia utilizzata variò enormemente) né l'analisi di quale tipologia di anticorpi sono stati prodotti. Inoltre, meno ancora, hanno valutato la morbilità/mortalità o sono stati testati nei suini!!!! Sottolineo però che la vaccinazione dei topi hanno un potere predittivo interessante nei casi di risultati negativi, i vaccini candidati al successo devono, prima di tutto, essere testati sui suini in condizioni sperimentali (figura 3). L'infezione sperimentale con S. suis in suinetti convenzionali, in condizioni di laboratorio, genera risultati inconsistenti, provocando un ulteriore inconveniente allo sviluppo dei vaccini. La maggior parte dei sierotipi di S. suis sono incapaci di dare sintomi clinici in condizioni sperimentali. Nel caso dei vaccini stabulogeni, quasi non ci sono informazioni (solo 2 articoli pubblicati negli ultimi 30 anni, figura 2) oppure sono incompleti e ancora...mancano i gruppi di controllo (non vaccinati) che assicuri le conclusioni scientifiche di peso (Segura M., 2015).

Figura 3. Gli steps dell'efficacia dei vaccini sperimentali (per tipo di vaccino).
Figura 3. Gli steps dell'efficacia dei vaccini sperimentali (per tipo di vaccino).

Sfortunatamente, la valutazione dei vaccini non è l'unico campo in cui mancano conoscenze. Servono ulteriori studi sull'interferenza degli anticorpi materni per determinare in modo concludente se è meglio vaccinare le scrofe o i suinetti e quando... Questa informazione è determinante per trovare una "finestra" ottimale della vaccinazione dei suinetti: quando gli anticorpi materni, trasferiti dalla scrofa siano scomparsi, ma prima che i suinetti siano completamente sensibili (e quindi vulnerabili all'infezione). Infine, il vaccino scelto deve essere di pratica applicazione su grande scala; minimizzare il numero di rivaccinazioni necessarie e priorizzare l'immunizzazione delle scrofe prima di quella dei suinetti: questi sono elementi di grande valore per ridurre i costi e il lavoro degli allevatori. Queste domande complicano ulteriormente la ricerca di un vaccino ideale...

Cosa ci manca?

Con l'aumento delle restrizioni all'uso degli antibiotici in tutto il mondo, sono di massima importanza avere maggiori studi sullo sviluppo o miglioramento dei vaccini contro lo S. suis. Data la grande diversità delle infezioni da S. suis nelle varie aree, è probabile che i vaccini stabulogeni siano l'opzione migliore per la protezione contro questo batterio che rappresenta un rischio per la salute dei suini e delle persone. Ora, il protocollo di valutazione di questi vaccini richiede una standardizzazione internazionale ed è necessario realizzare più studi per poter estrarre rapidamente conclusioni coerenti sul tema, prima che perdiamo il controllo dello S. suis...

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