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Il sistema immunitario e l'immunità nei suini. Il lavoro delle citochine

Cosa sono le citochine, a cosa servono e come funzionano nel sistema immunitario...

Inizialmente, l'attivazione e la regolazione dell'infiammazione della risposta innata e di quella specifica e anche quelle correlate alla fase acuta, si devono in gran parte a piccoli polipeptidi, genericamente chiamate citochine, che si uniscono ai recettori specifici nelle cellule diana.

Le citochine sono secrete da molti e probabilmente tutti i tipi cellulari, specialmente dai linfociti e macrofagi attivati nella risposta a diversi stimoli.

La sintesi delle citochine è un fenomeno di corta durata, estremamente controllato e strettamente dipendente dalla presenza di un agente o stimolo estraneo. Una volta prodotte, sono rapidamente secrete, agendo subito, senza farsi accumulare. Inoltre, grazie all'elevata affinità dei suoi recettori, si richiede una dose minima di citochine per avere un effetto biologico.

Le citochine possono avere un'azione autocrina (autocrine action), quando interagiscono con i recettori della stessa cellula che l'ha prodotta, oppure un'azione paracrina (paracrine action), quando agiscono sulle cellule vicine; inoltre, possono avere un'azione endocrina, similare agli ormoni "classici", quando passano alla corrente sanguignia, raggiungendo e agendo su cellule e tessuti lontani.

Le citochine non agiscono quasi mai da sole, ma spesso vengono secrete assieme a diverse citochine che si influenzano a vicenda. Le citochine possono agire su differenti tipi cellulari (pleiotropismo) e determinare, a seconda dei casi, risposte similari o differenti; da un altro lato, è anche possibile che citochine diverse possano agire sulla stessa cellula provocando effetti similari (effetto ridondante-redundant effect).

Alcune citochine possono cooperare (effetto sinergico) o, inversamente, possono antagonizzarsi (effetto antagonistico). La capacità di una citochina nell'aumentare o sopprimere l'attivazione di altre citochine è di importanza fondamentale nella regolazione positiva o negativa dei meccanismi della risposta immunitaria o infiammatoria.

Per agire, le citochine si uniscono ai recettori specifici della superficie cellulare e questo binomio determina la trasmissione del segnale a partire dal citoplasma, fino al nucleo, mediata da geni che potrebbero essere inattivi.

Dato che le citochine hanno attività importanti e diversificate, devono anche avere il controllo di questi meccanismi per prevenire un'azione incontrollata che porterebbe ad effetti patologici. Questi meccanismi di controllo dei recettori comprendono: 1) riduzione dell'espressione del recettore; 2) recettori decoy (o recettori tronchi) che non trasmettono il segnale; 3) recettore solubili, conseguenza della separazione del dominio extracellulare del recettore, che si unisce a citochine fuori dalla cellula; 4) recettori antagonisti che competono con la citochina nel recettore di unione e non attivano la trasmissione del segnale; 5) citochine antagoniste con attività inibitoria (citochine anti-infiammatorie) che sono in grado di diminuire la sintesi del recettore di attivazione o di aumentare i meccanismi di controllo.

Le citochine implicate nell'immunità innata e specifiche si classificano in alcuni principali gruppi:

  1. Interleuchine (IL -); Un gruppo ampio ed eterogeneo di citochine con una vasta funzione ed effetto sui leucociti. Fino al 2017 sono state scoperte ed enumerate 38 interleuchine.
  2. Fattore di Necrosi Tumorale (TNF-): sono 2 citochine associate, una prodotta principalmente dai macrofagi (TNF-α) e l'altra dai linfociti T (TNF-β). Il suo nome ("Fattore di Necrosi Tumorale-Tumoral Necrosis Factor") deriva dalla sua capacità di indurre l'apoptosi (morte cellulare programmata) delle cellule tumorali, tuttavia, la TNFα ha moltissime funzioni pro-infiammatorie ed immunitarie;
  3. Gli interferoni (IFN) si dividono in IFN di Tipo I (IFN-α, IFN-β) e IFN di Tipo II (IFN-γ). Sono proteine sintetizzate durante la risposta innata contro virus (IFN di Tipo I) e da cellule immunitarie durante la risposta delle Th1 (IFNγ).
  4. Fattori di accrescimento: molte citochine hanno effetti importanti sulla proliferazione delle cellule immunitarie, tali come IL-2, IL-3, IL-5, IL-7 e anche di alcuni CSF ("Colony Stimulating Factor") come G-CSF, M- CSF e GM - CSF. TGF β che hanno un efetto immunoregolatore/inibitore.
  5. Le chemochine sono una grande famiglia di polipeptidi che hanno un ruolo di reclutamento e di chemotaxis dei leucociti e linfociti durante l'infiammazione e la risposta immunitaria. Le principali chemochine sono: 1) IL-8 è una chemochina specifica per i neutrofili; 2) MCP1 recluta ed attiva monociti; 3) MIP-1a recluta monociti, linfociti T e NK; 4) RANTES recluta monociti, linfociti T e NK, basofili ed eosinofili; 5) eotassina, che recluta eosinofili.

Tabella 1. Citocine raggrupate secondo la loro principale funzione immunitaria

Funzione Citochine
Inizio e mantenimento della risposta infiammatoria/immunitaria IL-1, TNF-α, IFN-α/β, IL-8, IL-6, IL-15, IL-18, IL-12
Regolazione della risposta immunitaria specifica CITOCHINE ATTIVATRICI
Attivatrici di Th1: IL-12, IL-18
Attivatrici di Th2: IL-4
Attivatrici di Th17: IL-6, IL-23
CITOCHINE EFFETTORE
Th1: IL-2, IFN γ
Th2: IL-4, IL-5, IL-13
Th17: IL-17, IL-21
Treg: IL-10, TGFβ
Reclutamento di cellule immunitarie/infiammatorie Chemochine (IL-8, MCP1, MIP-1, Rantes, Eotassina)
Controllo e disattivazione dell'infiammazione e dell'immunità IL-10, TGFβ
Proliferazione e differenziazione delle cellule immunitarie GM-CSF, IL-2, IL-7, IL-15

Tabella 2. Funzioni delle principali citochine implicate nella regolazione dell'immunità

Citochina Origine principale Funzioni
IL-1 Cellule epiteliali, cellule infette, neutrofili, macrofagi Attivazione delle cellule infiammatorie/innate e delle cellule endoteliali; induzione della febbre
TNF-α Cellule epiteliali, cellule infette, neutrofili, macrofagi, cellule NK

Attivazione delle cellule infiammatorie/innate e cellule endoteliali; effetto endocrino; induzione al catabolismo

IL-8 Cellule epiteliali, endoteliali ed innate Reclutamento ed attivazione dei neutrofili
IL-6 Cellule endoteliali, neutrofili, macrofagi Attivazione di cellule infiammatorie/innate e di cellule endoteliali; effetto sistemico endocrino con induzione al catabolismo
MCP1 Cellule epiteliali, endoteliali ed innate Reclutamento ed attivazione dei monociti
IFNα/β Cellule infette Attività antivirale; Attivazione delle cellule innate, induzione di molecole di adesione; aumento dell'espressione del MHC nelle cellule dendritiche
IFNγ Cellule NK, e/ linfociti δ T, linfociti Th1, Linfociti T citotossici T (CTL) Ruolo principale nell'immunità cellulo-mediate contro patogeni intracellulari: attivazione di macrofagi, cellule NK, CTL, mantenimento della differenziazione Th1.
IL-15 Cellule dendritiche Proliferazione ed attivazione delle cellule NK e NKT; Prolungamento della sopravvivenza delle cellule T di memoria
IL-12 Cellule dendritiche, macrofagi Induzione Th1
IL-18 Cellule dendritiche, macrofagi Induzione Th1; Attività proinfiammatoria
IL-17 Linfociti Th 17 Attività proinfiammatoria; Reclutamento ed attivazione dei neutrofili; Aumento dei peptidi antimicrobici
IL-22 Linfociti Th 17 Stimolazione dell'infiammazione acuta mediata da neutrofili assieme a IL-17
IL-10 Macrofagi M2 polarizzati, linfociti T reg , linfociti Th2- Attività antiinfiammatoria ed immunosoppressiva
TGFβ Linfociti T reg, Linfociti Th2 Attività antiinfiammatoria ed immunosoppressiva
IL-2 Linfociti T Proliferazione ed attivazione delle cellule T e B; attivazione delle cellule NK
IL-4 Linfociti Th2 Citochine Th2: stimolazione ed accrescimento delle cellule B, induzione della secrezione di IgA ed IgE
IL-5 Linfociti Th2 Citochine Th2 implicate nella produzione di eosinofili

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